全球范圍內(nèi)，生物藥，尤其是抗體類藥物，經(jīng)過多年的基礎研究和技術積累，已經(jīng)開始迸發(fā)其生命力，成為藥物領域中最有活力和前景的一個分支。即使不包括單抗biosimilar，在全球范圍已經(jīng)獲批上市的抗體類抗體藥至少有85個，銷售額有望在今年突破千億美元大關，整個領域一派欣欣向榮。

而在國內(nèi)，伴隨著政策的支持、資本的青睞和大批技術人才歸國創(chuàng)業(yè)，抗體類藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化也在近幾年迅速崛起，技術水平不斷提高，產(chǎn)業(yè)規(guī)模不斷擴大。

研發(fā)水平的提高，加之海歸人才的國際視野，讓整個行業(yè)將從研發(fā)到銷售各個環(huán)節(jié)的思維高度從國內(nèi)逐步提升至全球。而向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請新藥的臨床研究申請（IND），是這一趨勢的重要體現(xiàn)之一。

筆者就對到目前為止國內(nèi)已成功申報美國IND的抗體類新藥研發(fā)項目及其研發(fā)企業(yè)做一個匯總，并作簡要分析，希望能借此以管窺豹，透視中國生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。

從企業(yè)來看，申報的企業(yè)既有恒瑞醫(yī)藥、康弘藥業(yè)這樣的轉(zhuǎn)型的傳統(tǒng)企業(yè)，也有康寧杰瑞、百濟神州這樣的初創(chuàng)公司，表明生物藥（尤其是抗體類藥物）的科學性和市場潛力已經(jīng)得到國內(nèi)醫(yī)藥界的普遍認同。

從所申報藥物的靶點選擇來看，都是較為熱門的靶點，并沒有明顯的創(chuàng)新。但是，仔細分析可以發(fā)現(xiàn)，這些藥物與已上市或在研的大部分同靶點藥物相比，大部分還是做了一定程度的差異化。比如：

康寧杰瑞/思路迪的KN035的結(jié)構為單域抗體，這在已知的上市和臨床在研同靶點抗體藥物中，尚屬唯一。經(jīng)過驗證，KN035能夠常溫保存，并且臨床試驗中的給藥方式采用的是皮下注射，優(yōu)勢比較明顯。

同是可治療治濕性年齡相關黃斑變性的Fc融合蛋白，康弘藥業(yè)的康柏西普（Conbercept）相比于再生元開發(fā)的Aflibercept，對融合蛋白受體部分的結(jié)構做了調(diào)整。

復宏漢霖的HLX06為抗VEGFR2單克隆抗體。相對于同靶點的上市單抗，禮來的Ramucizumab HLX06的抗原結(jié)合表位不同，在規(guī)避專利的同時，有望通過改變抗體的作用機制實現(xiàn)治療效果的差異化。

百濟神州的BGB-A317，則是在Fc段作了工程改造，消除了Fc段與其受體的結(jié)合能力，削弱Fc段引起的抗體依賴細胞吞噬作用（ADCP）效應，從而有望進一步降低抗體潛在的毒副作用；同時，抗體的耐高溫和耐酸能力也得以提高。

可以看出，這些差異化策略，有些體現(xiàn)在靶蛋白結(jié)合位點的選擇上，有些體現(xiàn)在藥物結(jié)構的選擇和改造上，最終的目標都是讓藥物獲得一定的臨床優(yōu)勢，確保其能夠在激烈的競爭中占據(jù)一席之地，也就是我們所理解的“me-better”。這對于方興未艾的國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)來說，是一個比較務實的策略。

從臨床申報的角度看，部分藥物第一次臨床申報時選擇澳大利亞，比如百濟神州的BGB-A317、健能隆的F-627，這是因為澳洲的臨床申報時間較短、費用較低，并且臨床數(shù)據(jù)可以獲得美國和歐盟的認可。這對于研發(fā)競爭激烈的藥物，或者研發(fā)經(jīng)費相對緊張的初創(chuàng)企業(yè)，是個絕佳的選擇。其他多數(shù)藥物是逐步選擇向FDA和國內(nèi)CFDA同時申報，尤其是在中國已經(jīng)加入ICH的大背景下，相信這種中美雙報方式將成為國內(nèi)企業(yè)未來的主要申報方式。

【亮點品種】

值得期待的創(chuàng)新項目詳析

恒瑞SHR-A1403（抗c-met抗體藥物偶聯(lián)物）

看點： ADC產(chǎn)品，與全球其他c-met在研ADC項目比有技術優(yōu)勢

在11款國內(nèi)藥企申報美國IND成功的抗體類藥物中，恒瑞的SHR-A1403是唯一一款抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。其靶點為酪氨酸激酶受體c-met，是一個在多種類型癌細胞表面高表達的生長因子受體，參與癌癥的發(fā)生和惡化。

從目前c-met靶點的藥物研發(fā)情況來看，失敗率較高。小分子方面，在研項目較多，已上市的藥物如Crizotinib等，均為多種酪氨酸激酶抑制劑，并非靶向性藥物；抗體方面，還沒有藥物獲批，普遍處于臨床早期，進展最快的羅氏的Onartuzumab也在Ⅲ期折戟。分析可能的原因主要是：1）c-met這個靶點的激活機制較為復雜，簡單地阻斷它與配體的結(jié)合不一定能抑制它的活化；2）其下游的信號通路與其他靶點（如EGFR）下游的信號通路有交叉或代償作用，這使得藥物對它的抑制效果會被削弱。

因此整體看來，c-met靶點藥物的單藥治療不是一個有效的手段。目前常用的改進方法包括與其他抗癌藥物聯(lián)合使用、研發(fā)雙特異性抗體，以及開發(fā)ADC藥物。

ADC藥物的特點在于，這種治療策略并不要求抗體發(fā)揮功能，而只是需要它能夠特異性地結(jié)合抗原并引起細胞內(nèi)吞，將小分子藥物精確地帶到腫瘤細胞內(nèi)部并釋放。因此，理論上來說，只要癌細胞高表達c-met，ADC藥物就可以對其進行精確殺傷。這是一個非常巧妙的設計。目前，針對c-met這個靶點的在研ADC藥物筆者已知的有3個，即艾伯維的ABBV-399、Sorrento的STI-0602和恒瑞的SHR-A1403。其中進度最快的是ABBV-399，目前處于Ⅰ期臨床。

SHR-A1403抗體部分是利用抗原免疫小鼠制備雜交瘤，篩選陽性克隆，再通過人源化改造得來；毒素部分用的是恒瑞自主研發(fā)的新毒素。3個在研藥物中，只有SHR-A1403采用的是定點偶聯(lián)技術，這有助于控制藥物的DAR（Drug Antibody Ratio）值和純度。前期的功能實驗證明，SHR-A1403能夠有效殺傷特異性表達c-met蛋白的癌細胞系且效果明顯強于單獨的抗體，而對c-met不表達或低表達的細胞系則沒有明顯的殺傷作用；動物實驗也證明了SHR-A1403能夠有效抑制多種移植瘤的生長，且效果明顯強于單獨的抗體。

基于以上明顯的功能和后續(xù)的一系列安全評價數(shù)據(jù)，以及CMC等其他必要的材料，恒瑞于去年12月向FDA提出SHR-A1403的臨床試驗申請。

今年1月份，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，其位于美國的控股孫公司Hengrui Therapeutics Inc.收到FDA的書面通知，可以開展SHR-A1403的藥物臨床試驗。它是國內(nèi)研發(fā)的第一個獲FDA批準臨床試驗的ADC藥物。

目前，從ClinicalTrials.gov上還無法查到SHR-A1403的臨床試驗信息，猜測該項目尚處在準備階段。從在研藥物的適應癥來看，涵蓋了多種癌癥，并且包括了胃癌、肝癌等國人高發(fā)的癌癥。因此，該藥物若能夠在臨床上證明其安全性和有效性，其市場前景是比較廣闊的。

健能隆F-627（貝格司亭，G-CSF-Fc融合蛋白）

看點：第三代產(chǎn)品，但長效G-CSF類競爭激烈，Ⅲ期臨床結(jié)果是關鍵

G-CSF（granulocyte colony-stimulating factor，粒細胞集落刺激因子），被認為是促進中性粒細胞發(fā)育和從骨髓向外周釋放的關鍵因子，能夠通過激活其受體調(diào)控中性粒細胞的早期發(fā)育、存活、遷移和活化。因此，G-CSF理論上可用于治療各種原因?qū)е碌闹行粤＜毎�缺失�?/p>

而F-627就是一款重組人G-CSF-Fc融合蛋白，有望用于化療引起的嗜中性粒細胞減少癥的治療。它利用了健能隆的雙分子技術平臺，將人源的G-CSF分子與抗體的Fc段（IgG2亞型）相連。由于Fc段可以通過鏈間二硫鍵形成二聚體，因此一個藥物分子里包含兩個G-CSF分子。

實際上，重組G-CSF蛋白并不是一類新穎藥靶的藥物。早在1991年，F(xiàn)DA就批準了安進的Filgrastim，即第一代重組人G-CSF，用于中性粒細胞減少癥的治療。由于分子的體內(nèi)半衰期較短，因此需要每次化療后多次注射。之后，安進對Filgrastim進行聚乙二醇化（PEG）修飾，得到第二代重組人G-CSF（pegfilgrastim，Neulasta）（于2002年上市，2016年全球銷售額46億美元），其半衰期得以延長，每次化療后僅需一次注射，但與G-CSFR的親和力由于N端的PEG修飾而降低。目前在研的長效重組人G-CSF（包括Sandoz和Coherus的產(chǎn)品）都是第二代的仿制型。而健能隆的F-627則屬于第三代。融合的Fc的作用除了延長分子的半衰期之外，還由于攜帶兩個G-CSF而能夠促進G-CSFR的二聚化，從而增強對下游信號的激活作用。