2018年5月，國家衛(wèi)健委、國家藥品監(jiān)管局等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》（以下簡稱《目錄》），這是我國為維護罕見病患者健康權(quán)益邁出的積極一步。據(jù)公開文獻流行病學(xué)數(shù)據(jù)測算，《目錄》收錄的121種罕見病在我國約影響300萬名罕見病患者。

我國罕見病藥品可及性現(xiàn)狀

截至2018年12月，《目錄》中74種罕見病在美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)有以之為適應(yīng)證的藥品獲批上市并產(chǎn)生實際銷售。具體來說，74種罕見病在全球共上市162種治療藥品（以新分子實體計），其中有83種已在我國上市，可治療53種罕見病。但在我國明確以相應(yīng)罕見病適應(yīng)證注冊的藥品僅有55種，涉及31種罕見病。在這55種藥品中，僅有29種藥品被納入國家醫(yī)保藥品目錄，涉及18種罕見病。

此前，罕見病藥品的上市面臨諸多阻礙。首先，罕見病藥品對應(yīng)的患者群體數(shù)量少，企業(yè)很難判斷收益，因此也缺乏研發(fā)、仿制及生產(chǎn)的動力；其次，注冊準入環(huán)節(jié)投入不確定，臨床試驗需要投入的時間和資源無法預(yù)判，部分類別藥品還存在政策不明確的問題；第三，醫(yī)保支付環(huán)節(jié)“不確定”，如果沒有明確的罕見病保障機制，能夠支付得起藥品治療費用的患者數(shù)量將更加有限。對于定價高昂的罕見病藥品，國外制藥企業(yè)進入我國保持高價還面臨著道德拷問和倫理困境。在不確定的市場環(huán)境下，制藥企業(yè)往往選擇沉默。

值得一提的是，2015年以來，《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》等多項政策措施不斷出臺，力圖打破籠罩在罕見病藥品上的“市場不確定”，鼓勵罕見病用藥的引進、研發(fā)和生產(chǎn)，并加快罕見病藥品的注冊審評審批。但也必須看到，缺乏罕見病藥品身份認定及獨立的罕見病藥品注冊審評審批通道，仍是影響罕見病藥品可及的隱形障礙。此外，罕見病藥品在國內(nèi)的引進、注冊和上市，還需要一系列配套政策法規(guī)的落地。

截至2018年12月，我國多種罕見病患者群體擺脫了“境外有藥、境內(nèi)無藥”的困境。但仍有9種罕見病患者在“境內(nèi)無藥”的困境中等待希望，包括低堿性磷酸酶血癥患者、萊倫氏綜合征患者等。

《目錄》中22種罕見病涉及的20 種藥品，雖已在我國上市，但卻并沒有注冊相應(yīng)罕見病適應(yīng)證，這意味著它們在原則上并不能被用于治療這22 種罕見病。在罕見病藥品可及性有限的情況下，“超適應(yīng)證使用”“老藥新用”“試驗性療法”是臨床醫(yī)生和研究者不得已開辟的新途徑。然而，超適應(yīng)證處方對患者、醫(yī)生和醫(yī)院都存在較大風(fēng)險。

為什么藥品生產(chǎn)企業(yè)不在我國申請相關(guān)罕見病適應(yīng)證？多名臨床醫(yī)生指出，許多上市多年的藥品難以滿足如今的注冊要求。此外，許多“老藥新用”的產(chǎn)品皆已過專利保護期，隨著仿制藥的出現(xiàn)，原研藥和仿制藥生產(chǎn)企業(yè)為藥品補做臨床試驗申請新適應(yīng)證的動力不足。

目前已經(jīng)在我國上市且有罕見病適應(yīng)證的55種藥品中，有29種藥品被納入國家醫(yī)保藥品目錄，涉及18種罕見病。這29種藥品中，有9種享受國家醫(yī)保藥品目錄甲類報銷，用于治療11種罕見病適應(yīng)證，患者使用時無需自負。但有26種藥品，涉及21種罕見病，尚未被納入國家醫(yī)保藥品目錄。其中，有13種罕見病涉及的所有治療藥品，均未被納入國家醫(yī)保藥品目錄，意味著這13種罕見病的患者必須自費承擔(dān)全部的藥品治療費用。在這13種罕見病的藥品治療花費中，年治療費用高的近500萬元，低的則僅需189元，中位值為20萬元。這13種罕見病在我國約影響23萬名患者，大部分人需要終生用藥治療。其中，有11 種藥品的治療費用大于8萬元/年，在沒有醫(yī)保支付的情況下，患者難以維持長期足量和足療程的治療（見表）。

除了醫(yī)保目錄準入，罕見病藥品在一系列市場準入環(huán)節(jié)，如省級藥品招標采購、醫(yī)院采購列名、醫(yī)師處方限制、門診報銷、分級診療、定點醫(yī)療機構(gòu)和藥店限制等，仍然存在很大的不確定性。價格高昂的罕見病藥品面臨上市難、支付難的問題，而價格過低的藥品則面臨斷供甚至停產(chǎn)危機。

我國罕見病患者普遍缺乏治療藥品，或者缺乏及時且足量的治療，這些對罕見病患者身心的損傷常常是不可逆的。在嚴重的疾病負擔(dān)下，罕見病患者因病致殘、因病致貧、因病返貧現(xiàn)象較為普遍。2014～2018 年，上海四葉草罕見病家庭關(guān)愛中心（CORD）對5810名罕見病患者開展登記注冊，統(tǒng)計結(jié)果顯示，42%的罕見病患者沒有接受任何治療，而在接受治療的罕見病患者中，絕大部分未能及時且足量地服用治療藥品；半數(shù)以上的罕見病患者因病致殘，其中29%的罕見病患者為肢體殘障，15%為多重殘障；80%的罕見病患者家庭年收入低于5萬元，超過半數(shù)的罕見病患者每年在疾病治療上的花費占據(jù)家庭年收入的80%，遠遠超過世界衛(wèi)生組織定義的40%的安全閾值，成為災(zāi)難性支出。對于罕見病患者及家庭來說，嚴重的疾病負擔(dān)與艱難的社會融合形成了難以打破的惡性循環(huán)。

提升罕見病藥品可及性的全球經(jīng)驗

在越來越多的國家和地區(qū)，罕見病被納入公共治理的范疇，通過政府干預(yù)，幫助患者解決藥品不可及的問題。考慮到罕見病背后的社會公平與效率問題、醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展問題和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新等問題，美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)開始將罕見病議題上升到國家層面，制定罕見病國家戰(zhàn)略或國家計劃。

罕見病藥品保障的共性管理模式

目前實施罕見病藥品保障的國家和地區(qū)，本質(zhì)上都是基于體制及資源，以罕見病治療可及的不同環(huán)節(jié)為切入點，采取本地化的管理模式。共性的管理模式包括，通過立法定義罕見病或罕見病藥品，設(shè)立鼓勵創(chuàng)新、系統(tǒng)化、差異化的罕見病新藥注冊審評審批制度，搭建由政府主導(dǎo)、醫(yī)保覆蓋、多方共付的罕見病藥品保障體系，為罕見病藥品設(shè)立差異化的醫(yī)保準入評估體系和衛(wèi)生技術(shù)評估體系，同時降低甚至免除罕見病患者的自負費用。

美國在創(chuàng)新驅(qū)動的氛圍下，以罕見病藥品研發(fā)為主要推手，促進罕見病的診療突破。歐洲各國、澳大利亞、日本和我國臺灣地區(qū)通過多年的摸索，已經(jīng)形成了從醫(yī)保準入、價格談判、支付模式等多維度適用于罕見病藥品的醫(yī)療保障管理模式。俄羅斯、印度也已開始探索由政府干預(yù)提高罕見病患者用藥保障的措施。同時，在稅收抵免、科研經(jīng)費支持及試驗設(shè)計援助的扶持下，罕見病藥品研發(fā)創(chuàng)新與上市申請不斷增加。

罕見病藥品創(chuàng)新鼓勵政策促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展

將罕見病納入公共治理范疇，不僅能保障患者獲益，還有利于激勵產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新，增強市場活力。根據(jù)IQVIA 全球藥品終端銷售數(shù)據(jù)顯示，在美國，罕見病藥品市場規(guī)模在過去20年間發(fā)展迅速，其中非罕見病適應(yīng)證的銷售貢獻遠超罕見病適應(yīng)證的銷售。罕見病藥品身份認定及適應(yīng)證的獲批，帶動了藥品在常見病適應(yīng)證的擴展。2018年全球市場銷售金額排名前10的藥品中，有8個已在美國獲得“孤兒藥”身份認定，其中有4個藥品是以“孤兒藥”身份上市并逐漸擴展多個罕見病或非罕見病適應(yīng)證；而全球銷售排名第二的來那度胺在美國獲批的所有適應(yīng)證都是罕見病，且獲得了“孤兒藥”身份認定。

由此可見，全球醫(yī)藥市場上的重磅藥品都曾受益于“孤兒藥”身份認定帶來的市場準入利好條件，或從罕見病適應(yīng)證出發(fā)探索了更多常見病的治療可能進而打開了更大的市場，或以常見病適應(yīng)證為起點發(fā)現(xiàn)了治療罕見病的希望進而找到下一個解碼人類醫(yī)學(xué)的方向。

罕見病藥品支出有限且可控

隨著每年獲批的罕見病藥品數(shù)量不斷增加，對罕見病藥品花費消耗公共衛(wèi)生支出、影響各國基金不可持續(xù)發(fā)展的擔(dān)憂層出不窮。然而，從長期來看，隨著罕見病藥品在產(chǎn)品生命周期內(nèi)經(jīng)歷專利懸崖、仿制競爭、創(chuàng)新療法競爭，罕見病藥品價格會逐漸降低，支出并不會無限制增長。在大部分罕見病藥品保障較為成熟的市場，如歐盟、澳大利亞和我國臺灣地區(qū)，罕見病藥品支出占整體藥品支出的比例是有限且可控的，大多穩(wěn)定在2%～5%。