各省之間的批文流動(dòng)活力已在政策層面點(diǎn)燃。

從5月中旬開始，至今已有安徽、四川、河北與山西4省發(fā)布有利于藥品批文流入的相關(guān)政策。

5月12日，《安徽省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于落實(shí)“一改兩為”持續(xù)優(yōu)化行政審批的若干舉措（征求意見稿）》發(fā)布，優(yōu)化藥品上市許可持有人變更或在研品種注冊現(xiàn)有流程。

5月30日，四川發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的若干措施（試行）（征求意見稿）》，簡化GMP符合性檢查的流程。

5月31日，河北發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步支持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》，成為首個(gè)正式優(yōu)化藥品上市許可持有人變更或在研品種注冊流程的省份。

6月10日起，山西發(fā)布的《全力促進(jìn)市場主體倍增助推醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》正式施行，《藥品生產(chǎn)許可證》 （B證和C證）可采取附條件批準(zhǔn)方式。

B證申報(bào)流程優(yōu)化

B證，即藥品上市許可持有人委托他人生產(chǎn)的情形下需要取得的生產(chǎn)許可證類型。對于B證申報(bào)，安徽、河北和山西都帶來了簡化的政策利好。

河北規(guī)定“企業(yè)申請B類藥品生產(chǎn)許可證用于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊的，可免于提交受托方所在省藥品監(jiān)管部門出具的同意受托生產(chǎn)意見”。

而安徽則在“吸引外省優(yōu)質(zhì)中藥品種向安徽集聚”提到，對安徽省企業(yè)擬受讓外省已上市中藥品種，在辦理B類藥品生產(chǎn)許可時(shí)免于提交轉(zhuǎn)出方所在地省局出具的同意受托意見。

山西B證和C證（C證代表接受藥品批文擁有者或藥品上市許可持有人委托、生產(chǎn)該品種藥品的企業(yè)）在藥品注冊時(shí)可采取附條件批準(zhǔn)方式，也相對簡化了流程。

相較之下，河北可適用的范圍更廣并且更方便，包括境內(nèi)持有人變更和在研品種注冊；安徽僅涉及上市中藥品種和在研品種。山西則仍需要受托方所在省藥品監(jiān)管部門出具的同意受托生產(chǎn)意見，遇到一些不鼓勵(lì)批文對省外轉(zhuǎn)讓的省份預(yù)計(jì)會(huì)有阻力。

隨著河北和安徽政策的發(fā)布，預(yù)計(jì)近期各省會(huì)根據(jù)自己的需求發(fā)布有針對性的政策。吸引產(chǎn)品批文和受托生產(chǎn)落地至自己的省份，如果該產(chǎn)品成功商業(yè)化會(huì)帶來利潤，所以大部分省份將放開適應(yīng)范圍。

目前上市許可持有人變更的前置條件，是擬受讓省份的B證。此前，不少省份要求受托方先出C證才肯出B證，卻沒有考慮到受托方（即批文的賣方）大部分賣批文的原因是連生產(chǎn)線都沒有，也沒有相關(guān)的GMP認(rèn)證，在這樣的背景下，受托方所在的省份出C證實(shí)在是強(qiáng)人所難。

河北擬不再要求受托方省局出具同意受托意見的新規(guī)，大大減少了B證辦理的工作量。

預(yù)計(jì)未來各省藥監(jiān)局將更關(guān)注于上市許可持有人的管理，特別是B證體系的現(xiàn)場核查。

免提交受托方GMP證明

另一個(gè)利好是，受托方的GMP符合性檢查證明資料在各種流程上的免于提交。

河北規(guī)定，對于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊的品種，如受托方已取得轉(zhuǎn)出品種或在研品種對應(yīng)劑型生產(chǎn)范圍的，可免于提交通過藥品GMP符合性檢查的證明資料。

安徽在“支持研發(fā)型藥品上市許可持有人發(fā)展”提到，對擬通過藥品批準(zhǔn)文號轉(zhuǎn)讓而辦理B類藥品生產(chǎn)許可的企業(yè)，如轉(zhuǎn)出方的藥品生產(chǎn)許可證上已有轉(zhuǎn)出品種對應(yīng)劑型的生產(chǎn)范圍，免于提交通過GMP符合性檢查的證明資料；對于非首次申請，可基于風(fēng)險(xiǎn)原則實(shí)施書面檢查，免于現(xiàn)場檢查。在“優(yōu)質(zhì)中藥品種的轉(zhuǎn)讓”提到，如轉(zhuǎn)出方藥品生產(chǎn)許可證上已有轉(zhuǎn)出品種對應(yīng)劑型的生產(chǎn)范圍，免于提交通過GMP符合性檢查的證明資料。

四川規(guī)定GMP符合性檢查的缺陷整改報(bào)告由技術(shù)審評機(jī)構(gòu)直接進(jìn)行審核，基于風(fēng)險(xiǎn)評估組織現(xiàn)場復(fù)核。將符合委托檢驗(yàn)范圍和條件的委托檢驗(yàn)事項(xiàng)由事前備案優(yōu)化為事后報(bào)告。

安徽和河北的規(guī)定，有利于吸引已經(jīng)沒有產(chǎn)品線但生產(chǎn)范圍保留的產(chǎn)品批文的轉(zhuǎn)讓至自己的省份。

激活“休眠”產(chǎn)品

此外，一些新規(guī)將促進(jìn)一批長期未生產(chǎn)的“休眠”產(chǎn)品復(fù)產(chǎn)。

因藥品批準(zhǔn)上市后長期未生產(chǎn)等原因，導(dǎo)致生產(chǎn)場地變更前后質(zhì)量對比研究無法開展的化學(xué)藥品，河北規(guī)定持有人可選擇原研產(chǎn)品、仿制藥參比制劑為對照開展質(zhì)量對比研究。安徽也有類似規(guī)定，只是對照品有所不同，選用原研產(chǎn)品或通過一致性評價(jià)的品種。

這利好于有參比制劑的化學(xué)藥產(chǎn)品，包括有原研產(chǎn)品或通過一致性評價(jià)的品種。無參比制劑的化學(xué)藥品的復(fù)產(chǎn)預(yù)計(jì)有難度。

對于中藥獨(dú)家品種或獨(dú)家生產(chǎn)品種確實(shí)無法開展對比研究的，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評估無安全隱患的情況，河北和安徽都免除提交變更前后質(zhì)量對比研究材料。這利好于沒有風(fēng)險(xiǎn)的（特別是沒有毒性的藥材）長期沒生產(chǎn)的中藥獨(dú)家產(chǎn)品。預(yù)計(jì)此類產(chǎn)品的批文將翻一番。

山西和四川暫無相關(guān)政策。而想激活獨(dú)家休眠中藥產(chǎn)品的省份，預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)布類似的法規(guī)。

思考題<<<

MAH變更提效檢查從嚴(yán)

B證申報(bào)流程優(yōu)化，意味著3個(gè)月左右就能完成一個(gè)產(chǎn)品的上市許可持有人變更。這是否意味著省局對批文轉(zhuǎn)讓“放水”呢？當(dāng)然不是！

事實(shí)上，對于批文的管理，省局將重點(diǎn)放在了上市許可持有人變更后新的上市許可持有人是否能履行職責(zé)。

留意再注冊問題

對于長期沒有生產(chǎn)的“休眠”產(chǎn)品的再注冊，安徽有新要求：“五年未生產(chǎn)”藥品申請?jiān)僮�冊的，如該藥品劑型與企業(yè)《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)范圍不符或暫未確定受托生產(chǎn)企業(yè)，持有人應(yīng)提供增加生產(chǎn)范圍或明確受托生產(chǎn)企業(yè)的計(jì)劃，并承諾在下次藥品再注冊前完成。符合條件的予以再注冊，并在藥品再注冊批準(zhǔn)通知書中載明應(yīng)繼續(xù)完成的工作內(nèi)容和時(shí)限要求。

藥品再注冊批件中載明為“長期未生產(chǎn)”的品種恢復(fù)生產(chǎn)前發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的，如確因企業(yè)整體搬遷等客觀原因?qū)е挛茨茉谛律�產(chǎn)場地完成變更研究的，持有人在向省局提交品種變更藥品生產(chǎn)場地申請時(shí)可以豁免提交變更研究材料；但持有人提交恢復(fù)生產(chǎn)申請前應(yīng)按相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求完成變更研究、評估和必要的驗(yàn)證工作，符合再注冊審批相關(guān)要求，并提交變更研究材料，省局一并開展現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評。涉及重大變更的，應(yīng)先報(bào)經(jīng)國家藥監(jiān)局藥品審評中心批準(zhǔn)。

這意味著5年后如果沒有恢復(fù)生產(chǎn)，安徽的“休眠”產(chǎn)品批文有可能作廢。并且，無論轉(zhuǎn)了多少手，再注冊要求的研究必須完成才能恢復(fù)生產(chǎn)，這增加了恢復(fù)生產(chǎn)的難度，有可能影響到那些一直因?yàn)楦鞣N難以攻克的問題未能復(fù)產(chǎn)的批文。

此外，之前困擾各省的“申請藥品委托生產(chǎn)（增加生產(chǎn)地址）涉及藥品再注冊為長期未生產(chǎn)品種能否同步進(jìn)行”這個(gè)問題，安徽（征求意見稿）、山西和河北基本明確了持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)可同步提出藥品委托生產(chǎn)申請和恢復(fù)生產(chǎn)申請，現(xiàn)場檢查、注冊檢驗(yàn)、委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查合并進(jìn)行。

轉(zhuǎn)讓后GMP檢查從嚴(yán)

值得注意的是，持有人變更后可能要面對嚴(yán)格的GMP符合性檢查。

河北要求，對于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊的品種，獲得持有人變更批件或藥品注冊證書后，持有人及其受托生產(chǎn)企業(yè)通過藥品GMP符合性檢查且產(chǎn)品符合放行要求的，可上市銷售。

對尚未取得藥品批準(zhǔn)文號的新藥和通過仿制藥一致性評價(jià)的藥品，優(yōu)先安排藥品GMP符合性檢查，需進(jìn)行注冊現(xiàn)場核查的合并進(jìn)行。

對已取得藥品批準(zhǔn)文號的仿制藥、已完成藥品上市許可持有人變更且品種生產(chǎn)線未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變的藥品，其所在生產(chǎn)線1年內(nèi)已通過藥品GMP符合性檢查，且處于正常生產(chǎn)狀態(tài)的，依法并基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則，經(jīng)綜合評定后，可免于生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，高風(fēng)險(xiǎn)品種、特殊復(fù)雜劑型、國家政策明確要求的品種除外。

安徽則要求研發(fā)型藥品上市許可持有人轉(zhuǎn)讓的藥品，在變更后持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)均通過GMP符合性檢查，符合放行要求后，方可生產(chǎn)上市銷售；外省優(yōu)質(zhì)中藥品種引進(jìn)方面，安徽省企業(yè)獲批成為藥品品種的持有人后，優(yōu)先安排GMP符合性檢查。對于后續(xù)將品種轉(zhuǎn)入安徽省生產(chǎn)的，并聯(lián)（合并）實(shí)施藥品生產(chǎn)許可現(xiàn)場檢查、注冊核查和GMP符合性檢查等。